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总有机碳TOC在纯化水中的检测方法

发布日期：2018-09-12 15:04:41

1．总有机碳TOC测定历史

TOC测试是自1998年开始，美国药典（USP）针对制药用水中的注射用水WFI和纯水PW制定的测试要求。在这之前USP标准测试有机物是“难氧化物测试”，利用KMnO4溶液颜色变化的化学反应方法来进行。促进溶液测试方法改变是来自于仪器方法的发展，测试速度和敏感度的改进使利用分析仪器测TOC成为更快更好的方法。在1996年的USP的643章节中TOC和难氧化物测试是可二者选一的，后来从USP23版的附录5变成了规定方法。规定所有的符合USP用水的TOC要小于500ppb或0.5mg/L。
TOC测试也是欧洲药典（EP）和日本药典（JP）对于制药用水的要求。EP要求WFI，PW，和HPW都要测TOC，且结果要小于等于0.5mg/L。JP的TOC测试中对仪器的要求不同于USP和EP。USP和EP对不同仪器方法测TOC没有规定，但JP XIV的第60章规定了测量方法，且包括了TOC分析仪的类型和校正、系统稳定性测试等不同标准。
所有的主要药典认可同样的TOC限值。全球一致的TOC限值和测定将会在全球范围内提高制药厂的产品质量。中国药典（ChP）和USP一直致力于在TOC上相一致。希望两年内所有的制药用水的TOC和电导检测能够达成一致。有了一致性后，中国制药厂符合一整套标准，在不需要额外药品监管投资下，产品就可以行销全球。

2．总有机碳TOC的测定
所有的TOC测试技术至少有三个步骤：基线判断，有机物氧化，测定有机产物。基线判断可采用计算法或机械法来进行。基线包含无机碳IC，计算法是指测出无机碳后从总碳TC中减去IC，或者隔离出IC作为起始零点进行调整。基线的机械法建立需要将系统处于真空或气发来产生出低IC背景。基线一旦决定后就能开始氧化了。
氧化可能包括加热，UV照射，化学促进剂，催化剂或使用两个或多个上述方法。所有氧化过程都会产生与水中TOC成比例的CO2。
氧化完成后就可以开始进行检测和计算工作了。可以在原水样品中测量CO2，也可以测从液体中分离出的CO2。一些分离装置包含膜渗透和脱气步骤。溶于水的CO2可用电导率法检测，气相的CO2可用分光法检测（非分散红外）
根据条件，可用数学算法从TC中减去IC就得到TOC。电导率法测定是由于TOC氧化后产生了CO2，以致水的电导率增加值。

3．不同的总有机碳TOC测定技术
TOC检测方法是FDA提倡的、用于评估被检水样品中所有含碳有机化合物的方法，广泛应用于质控、生产及相关医药生产设备的清洁验证等。国际协调会议（ICH）在美国FDA（CDER & CBER2）的协助下，于1996 年创建了指导文件Q2B：分析步骤的验证。具体到药厂水系统，就是如何应用这些程序和步骤，以验证TOC方法在清洁验证中的有效性。

TOC测定技术之间最主要的不同点有，最初购买价格，消耗品花费（紫外灯，载气，试剂），维护和人工（准备试剂，更换催化剂，维修气体发生器，校正的时间）以及实验室或在线分析的适应性（符合FDA，LIMS/PLC 通讯，周围条件等）。USP/EP的方法中没有指定用实验室法还是在线法，所以使用者应选择最适合自己需要的。

不同技术和分析方法的检测限会不同，但都必须符合合适药典的系统适应性和TOC检测精度的要求。比如，USP要求最小检测限是50ppb。每种技术的分析时间可以从3～30min不等。校正要求也不同，从每日到每年都有，校正可能是在用户处可完成，也可能需要送回原厂或者由受训过的人员完成。最重要的差别在于操作费用和停机时间。

大部分用来进行实验室分析的水样都含有溶解的CO2。为了准确的测定TOC，要使得IC在整个信号中的贡献量最小化。如果IC的存在对样品的测定不利，IC可通过对水样抽真空，吹氮气，或加酸来去除。上述方法不是必需的，除非TOC很低，IC很高。而在大容量制药供水中的初始IC浓度一般较低，除非样品暴露在空气中，通常不需要去除IC，就能准确测定TOC。FDA既没有批准也没有不批准仪器的各种选择。FDA仅仅是需要用户确认他们的水纯净，依照使用的目的，不断地符合强制的限值要求。

为了在线测量TOC（例如不把样品带到实验室），可以在水系统上接出清洁管路，将水流导入TOC仪器的进口处。当仪器不再使用时需要适当除去样品线逆流的死角。安装一个连续的旁路或单向阀可预防逆流。

大部分制药用水应用的在线TOC方法是使用紫外氧化和电导率检测进行的。这是为低电导率的供水设计的。TOC仪器直接与样品线连接时，是没有总无机碳TIC暴露在空气中的。尽管通常情况下需要对背景做些校正，但低电导率的水样不需要去除TIC。
当TOC浓度是500ppb或更少时，不需要氧化试剂，光催化氧化（有二氧化钛存在的紫外氧化）已经足够完全氧化了。光催化氧化是适用于按照USP步骤的固定量样品，部分样品被测定。重要的一点是以ppb来计算TOC时，要求样品的TOC被完全氧化。分析仪不能完全氧化样品就只能提供不正确的读数。这就是USP要求所有的有机物转化为CO2来测定的一个原因。
在线测定TOC的主要优点是无需看管、连续测定，可提供水系统的连续趋势监测，具有即刻反应干扰发生的能力，可排除样品收集、处理与运输中的错误。在线测定支持工业主动与药品的参数和FDA的PAT（过程分析技术）相一致。PAT是寻求确保在过程中的药品质量、生产质量、产品质量，通常使用在线的传感器和分析仪，实时分析和矫正反馈，逐渐减少或停止生产后的实验室测定。

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